MONEYMAKERSZ

[Carol]

ÿþ ASIC1a, adidas skor  2a och  2b uttrycks i stor utsträckning i CNS (se igen i Wemmie et al., 2013; Kellenberger och Schild, 2015). Lokalisering genom immunohistokemiundersökningar, bevis för interaktionen med de postsynaptiska proteinerna PICK1 och AKAP150 och samlokalisering med PSD  95 i ryggar tillsammans tyder på att ASIC1a har en somatodendritisk distribution (Zha, 2013) och är väl beläget för att upptäcka snabb synaptisk pH-förändringar. Flera nya studier uttryckte lättaktiverade protonpumpar i neuroner eller astrocyter. Lättinducerad aktivering av dessa pumpar ledde till extracellulär surgöring och ASIC-aktivering (Li et al., 2014; Zeng et al., 2015; Ferenczi et al., 2016).

I det här avsnittet granskar vi först ASIC: s roller i smärtkänsla. Vi beskriver sedan ASIC-strömmarna i PNS-neuroner. Vi diskuterar den uppenbara paradoxen som ASIC: er känner långsamt utveckla och långvariga pH-förändringar även om deras aktivitet är mestadels kortvarig. Slutligen presenterar vi observationer som visar att ASIC inte är de enda pH-sensorerna i PNS och att de täcker tillsammans med andra jonkanaler protonavkänning över ett brett pH-område. En stor mängd experimentella data understryker vikten av sensoriska adidas nmd neuron ASIC: er i syra- inducerad nociception (Deval och Lingueglia, 2015; Sluka och Gregory, 2015). Studier med mänskliga frivilliga visade att smärtan på grund av jontofores eller injektion av syralösningar i huden inhiberades av amilorid och att den följde pH-beroendet av ASIC1a och ASIC3 (Jones et al., 2004; Ugawa et al., 2002) .

Radering av ASIC3 hos möss minskade adidas superstar flera former av inflammation- och kronisk försuringsrelaterad smärta (Sluka et al., 2009). Intratekal administrering av ASIC3-specifik siRNA till råttor minskade smärtbeteenden orsakade av inflammation eller sår (Deval et al., 2008; Deval et al., 2011). ASIC3: s roll i smärtkänsla bekräftades ytterligare när det visades att lokal injektion av ASIC3-aktivatorn GMQ inducerade smärtbeteenden som var beroende av närvaron av ASIC3 (Yu et al., 2010). Användningen av gifter visade att ASIC1-kanaler i PNS också är involverade i smärtkänsla. Injektion av ASIC-aktiverande MIT-toxin från Texas korallorm i musens tass inducerade smärta som berodde på närvaron av ASIC1a (Bohlen et al., 2011).

I DRG-neuroner från råtta, pH 50-värden varierar från 6,6 till et al. , 2006). Närvaron av ASIC2 i heteromera adidas ultra boost ASIC: er tenderar att minska kanalens pH-känslighet (tabell 3). DRG-neuroner från råtta uttrycker heteromera ASIC: er av olika kompositioner eller homomera ASIC1a eller ASIC3. Andelen av dessa nuvarande subtyper varierade mellan studier (Poirot et al., 2006; Deval et al., 2008). DRG-neuroner från råtta uttrycker en hög andel ASIC1 och ASIC3, med färre ASIC2a och  2b (Poirot et al., 2006; Deval et al., 2008; Boillat et al., 2014). Detta liknar ASIC-uttrycket hos människor (Delaunay et al., 2012) men skiljer sig från mus-DRG som visar ett dominerande uttryck för ASIC2a och  2b (Drew et al., 2004; Hughes et al., 2007).

Eftersom ASIC-strömmar oftast är kortvariga på grund av snabb desensibilisering, varar de bara några sekunder, även om en sur extracellulär miljö kvarstår. Vidare, vid ett pH något under det fysiologiska 7,4, avkänns vissa ASIC-subtyper utan att uppenbarligen öppnas och är inte tillgängliga för efterföljande aktivering vid ytterligare försurning. Från dessa observerade egenskaper förväntas det att ASIC: er är bäst anpassade för att avkänna snabba förändringar i pH, men kommer inte att rapportera ett ihållande ändrat pH. Om en pH-förändring sker långsamt, såsom är fallet med ischemi och inflammation, kan det till och med avkänna ASIC: er snarare än att aktivera dem. Två olika mekanismer kan tillåta ASIC: erna att avkänna pH under sådana förhållanden, (i) den långvariga strömmen för vissa ASIC: er och (ii) modulering av ASIC-funktion av olika endogena mediatorer.

Flera studier upptäckte en långvarig fraktion av ASIC-strömmar i DRG-neuroner och i celler som uttrycker ASIC3 (Poirot et al., adidas yeezy 2006; Yagi et al., 2006; Deval et al., 2011). Infödda ASIC-strömmar i DRG-nervceller moduleras positivt av flera inflammatoriska mediatorer. 5-HT, ATP, mjölksyra, arakidonsyra och hypertonicitet kan förbättra den protoninducerade ASIC3-strömmen, i flera fall genom att ändra dess pH-beroende (Light et al., 2008; Baron och Lingueglia, 2015). Dessutom har den syntetiska molekylen GMQ och relaterade endogena polyaminer såsom agmatin och arcaine (EC 50 e" 1 mM) nyligen visat sig aktivera en långvarig ström i ASIC3 vid fysiologiskt pH (Yu et al., 2010; Li et al., 2011 ). I följande stycke presenterar vi de olika pH-sensorerna i PNS-nervceller, organiserade enligt deras pH-känslighet.